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Nancy Lapid

路透4月9日 - 《健康巡講》的讀者們，大家好！今天，我們將介紹兩項研究，它們深入探討了被廣泛用於減肥和治療糖尿病的 GLP-1 藥物的作用。我們還將報道以色列一項引人入勝的小鼠研究，該研究發現性別發育會受到微小 DNA 變異的影響甚至逆轉。

基因變異可預測對 GLP-1 藥物的反應

根據DNA測試服務機構23AndMe的一項研究，GLP-1肥胖藥物的減肥反應和副作用風險可能與基因變異有關。

研究人員在《自然》（Nature (link)）雜誌上報告說，對近2.8萬名23AndMe用戶進行的研究發現，GLP-1藥物所針對的蛋白質基因GLP1R的變異與藥物療效的提高有一定但顯著的關係。

攜帶該變異基因一個拷貝的人在中位八個月的治療中，比沒有拷貝的人平均多減輕了 1.7 磅(0.76 千克)。攜帶兩個變異基因拷貝的人的體重多減輕了約 3.3 磅。

GLP1R基因和另一個與胰島素分泌和能量產生有關的基因GIPR的突變與藥物相關的噁心或嘔吐有關。

然而，GIPR副作用只出現在使用禮來公司的替西帕肽的人群中。攜帶這種變異的人在服用替西帕肽後嘔吐的可能性比非攜帶者高出83%，替西帕肽以Mounjaro的名義銷售，用於治療糖尿病，以Zepbound的名義銷售，用於治療肥胖症。

研究人員承認，遺傳對減肥的影響相對較小。

"他們說："這些發現提供了直接的遺傳證據，表明藥物靶基因的變異導致了人與人之間的反應差異， 並為治療肥胖症的精準醫學方法奠定了基礎。

GLP-1對心臟的益處可能不同於對肥胖的影響

一項研究表明，GLP-1 藥物對心血管的益處可能更直接地與劑量而非體重減輕程度掛鉤，該研究表明這種藥物對心臟的影響可能與對肥胖的影響不同。

研究人員在一份提前於同行評審 (link) 在線發表的報告中說，如果情況屬實，醫生有朝一日可能會優化病人的 GLP-1 治療方案，以獲得長期的心血管益處，而不僅僅是控制糖尿病和減輕體重。

研究人員對47,199名心血管疾病患者進行了長達兩年的研究，這些患者接受了諾和諾德公司的GLP-1藥物semaglutide（以治療糖尿病的Ozempic和治療肥胖症的Wegovy名義銷售）。

他們發現，正如預期的那樣，劑量越大，體重減輕越多。

停止治療兩年後，接受高劑量治療的人因任何原因死亡的風險都較低。他們患心臟病、中風或心血管相關死亡、腦血管堵塞、心力衰竭和心臟瓣膜問題的風險也較低。

研究人員說，但這些風險並不受體重減輕多少的影響。

在分析心臟和其他器官的組織時，研究人員發現，GLP-1 藥物靶向的細胞表面蛋白在胰腺中最多，鑑於這種藥物對糖尿病的益處，這是意料之中的。

然而，心臟中的數量位居第二。

"研究負責人、馬薩諸塞州劍橋市數據分析公司nference的桑達拉拉詹（Venky Soundararajan）說："所有的焦點都集中在胰腺上，但......這種藥物有沒有可能直接作用於心臟呢？

"這純粹是一種假設，"桑達拉拉詹補充說。"但目前我們可以說，對心臟的益處與體重減輕沒有直接關係，而且有足夠的分子數據證明有必要在心臟中進行實際實驗，以開始了解這種藥物的作用。

研究人員通過一個DNA突變引發性別逆轉

研究人員發現，在基因外插入一個微小的突變，就能使小鼠發育成雄性而不是雌性。

他們利用所謂的XX小鼠胚胎--培育成雌性--將突變引入一段名為Enh13的DNA中，該基因控制着Sox9的活性。Sox9基因對睾丸的發育至關重要。卵巢要正常發育，就必須關閉 Sox9。

當研究人員使用CRISPR基因組編輯技術引入突變時，所需的雌性抑制失效了。結果，Sox9被激活，睾丸得以發育，導致內部和外部的雄性發育完全，他們將此成果發表在《自然通訊》（Nature Communications） (link) 上。

他們說，這一結果尤其令人震驚，因為突變不是發生在基因本身，而是發生在被稱為非編碼基因組的DNA部分--這98%的DNA並不製造基因，而是幫助調節基因開啓和關閉的時間和方式。

來自以色列巴伊蘭大學（Bar-Ilan University）的研究負責人戈寧（Nitzan Gonen）在一份聲明中說："如此微小的變化--大約28億個DNA字母中的一個字母--就足以產生戲劇性的發育結果，這表明非編碼DNA對發育和疾病有深遠的影響。"

研究人員說，他們的研究可能會對性別發育差異患者產生重要影響，這種疾病影響全球約每4,000例新生兒中的1例。

研究人員說，一半以上的病例即使在對基因組中的蛋白質編碼部分進行測序後也無法做出基因診斷。

"我們的研究結果表明，僅僅研究基因是不夠的，"該研究的合着者、巴伊蘭大學的阿伯博克（Elisheva Abberbock）在一份聲明中說。

"重要的致病突變也可能存在於非編碼基因組中，存在於控制基因活動的DNA區域中。阿伯博克說。"

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